抗蒿的分子标志物的疟疾疟原虫疟疾疟原虫

　　A ，预测的PF3D7_1343700蛋白质的示意图和人类Keap1的同源性。与KEAP1相似，PF3D7_1343700包含一个BTB/POZ域和C端6叶片螺旋桨，该螺旋桨组装由四个反行β板组成的Kelch图案。B ，K13螺旋桨域的结构3D模型，显示了六个kelch叶片，从n到C末端数量为1至6 ，如图1所示。K13螺旋桨并绘制在ART压力下选择的突变（扩展数据表5）。通过可靠性的模型/折叠标准确认了K13-螺旋桨3D模型的精度（请参阅方法）。我们预测，K13螺旋桨将折叠成一个6叶片的β-螺旋桨结构48，这是由于C端β-片与N末端叶片之间的相互作用而封闭的。46,48 。第一个结构域具有三个β-折叠，第四个结构域是由补充图1中称为β'1的额外的c末端β-sheet贡献的。人Keap1 Kelch螺旋桨支架造成了多种影响人体肺癌和高血压中的多种突变。各种突变的位置由球体指示，颜色编码如图2-4所示。在F32-ART5中突变的M476残基以深灰色表示。就像在人类KEAP146,47中观察到的突变一样，预计许多K13核突变会改变螺旋桨的结构或修饰表面电荷，因此改变了蛋白质的生物学功能。重要的是，在柬埔寨观察到的两个主要突变C580Y（红色）和R539T（蓝色）既不保守，并且位于有组织的二级结构中：刀片4的β-片，预计它可以改变该脚手架的完整性，并在刀片3的表面上分别。KEAP1的Kelch螺旋桨结构域参与蛋白质 - 蛋白质相互作用，例如大多数含有模块的Kelch43 。KEAP1是诱导型NRF2依赖性细胞保护反应的负调节剂，在稳态下隔离了细胞质中的NRF2。在氧化应激下，NRF2/KEAP1复合物被破坏，NRF2易位到核，在该细胞核中诱导细胞保护的转录依赖性基因49,50。我们推测，PF3D7_1343700在恶性疟原虫中可能会执行类似的功能，从而使K13-螺旋桨的突变损害了其与未知蛋白伴侣的相互作用，从而导致失控的抗氧化剂/细胞保护剂反应。当血红蛋白消化和代谢最高时，恶性疟原虫的抗氧化剂反应在晚期滋养体阶段是最大的。51。它的调节仍然很少了解，并且在疟原虫基因组中无法鉴定NRF2直系同源物。

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