METTL1 – WDR4的tRNA甲基化的结构和机制

　　特定的，受调节的RNA的修饰对于适当的基因表达很重要1,2 。TRNA具有富含影响其稳定性和功能的化学修饰3,4。tRNA位置46处的7-甲基鸟苷（M7G）是一种保守的修饰，可调节稳态tRNA水平以影响细胞生长5,6。METTL1 -WDR4复合物在人类中产生M7G46，METTL1 -WDR4的失调与脑畸形和多个cancers的作用有关，7,8,9,10,11,12,13,14,15,15,16,17,17,18,18,19,20,20,21,21,22 。在这里，我们展示了METTL1和WDR4如何配合以识别RNA底物并催化甲基化。METTL1-WDR4和METTL1-WDR4 – TRNA的冷冻电子显微镜结构的晶体结构表明，复合蛋白表面通过形状互补性识别tRNA肘部。Mettl1 – Wdr4-TRNA的冷冻电子显微镜结构，具有S-腺苷甲氨酸或S-腺苷甲基质状态半胱氨酸以及Mettl1晶体结构，通过在多个状态中揭示活性位点，为催化机制提供了更多的见解。Mettl1 n末端夫妻辅助因子与tRNA，催化环和Wdr4 c末端的构象变化结合，充当激活M7G甲基化的转换。因此，我们的结构模型解释了Mettl1 N末端的翻译后修饰如何调节甲基化。我们的工作一起阐明了METTL1修改M7G的核心和调节机制，从而提供了框架以了解其对生物学和疾病的贡献。

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