全长糖蛋白激素受体信号传导复合物的结构

　　黄体生成激素和绒毛膜促性腺激素是糖蛋白激素，与刺激卵泡激素和甲状腺刺激性激素有关的激素1,2。黄体生成激素和绒毛膜促性腺激素对于人类繁殖至关重要，是重要的治疗药物3,4,5,6。他们通过与大细胞外域3结合来激活相同的G蛋白偶联受体，黄体生成激素 - 促蛋白核蛋白受体（LHCGR）3 。在这里，我们报告了LHCGR的四个冷冻电子显微镜结构：非活动状态和活性状态中野生型受体的两个结构；以及组成型活性突变受体的两个结构。活性结构与绒毛膜促性腺激素和刺激G蛋白（GS）结合，其中一种结构还包含ORG43553，一种变构型激动剂7。这些结构揭示了受体激活的独特的“推动”机制，其中细胞外域被结合的激素推动，并由跨膜域旁边的扩展铰链环拉动。来自铰链C末端环的高度保守的10分配片段（P10）在细胞外域和跨膜结构域之间的界面处的枢轴c末端环充当束缚激动剂，以诱导跨膜结构域和G蛋白结合的构象变化。org43553结合了跨膜结构域的口袋，并直接与P10相互作用，从而进一步稳定了主动构象。这些结构共同提供了一个共同的模型，用于理解糖蛋白激素受体的信号传导和内分泌疾病的药物发现基础。

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